熊去氧胆酸是一种亲水*胆汁酸，其化学结构为3α，7β-二羟基、5胆烷酸，最早是从中国黑熊胆汁中分离出来，约占正常人胆汁酸池的3，是鹅去氧胆酸在肠道细菌作用下的78羟基差向异构体。很早以前，我国中医就已将其应用于各种肝病的治疗。日本及欧洲学者最早提出熊去氧胆酸能够治疗胆固醇结石。1985年Leuschner等用其治疗胆结石时发现熊去氧胆酸可同时降低血清转氨酶，此后，大量的临床试验表明，熊去氧胆酸对一些肝病确有疗效。本文就熊去氧胆酸在胆汁淤积*肝病中的应用进展做一概述。

熊去氧胆酸的药理学
口服熊去氧胆酸后，在空肠主要以非离子扩散吸收，而后在回肠以主动转运方式吸收。熊去氧胆酸在肝脏中与甘氨酸、牛磺酸等结合后，分泌人胆管分支及小肠中。连续口服药理剂量的熊去氧胆酸(每日13-15mg/kg)后，可成为肝内及体循环内主要的胆酸，占总胆汁酸的比例可达40%-45%。

熊去氧胆酸的作用机制
最初的研究表明，熊去氧胆酸具有改变胆汁酸池组成、保护肝细胞膜、调节免疫、抗氧化、增加胆汁中碳酸氢盐等作用。最近的研究发现，应用于胆汁淤积*肝病中，熊去氧胆酸作为细胞内信号转导因子，有促进受损肝细胞胆汁分泌功能，抑制肝细胞凋亡和细胞保护等作用。

促进胆汁分泌
胆汁淤积*肝病中，其肝胆管分泌功能受损，胆汁酸及其他潜在毒*的胆汁成分在肝细胞贮留，引起肝细胞的损伤、凋亡、甚至坏死。熊去氧胆酸刺激胆汁及其他有机化合物分泌的主要机制包括：通过影响钙离子、蛋白激酶C和有丝**原激活蛋白激酶等依赖的级联反应，增强肝细胞的分泌能力；熊去氧胆酸通过胆小管膜上的转运蛋白的表达合成，或通过磷酸化直接激活转运蛋白，提高肝细胞的分泌胆汁功能；另外，熊去氧胆酸还能抑制胆汁酸在肠道重吸收，降低肝内及血液中毒*胆汁酸的浓度。

抑制细胞调亡
内源*疏水*胆汁酸，如甘氨鹅脱氧和甘氨脱氧胆酸，在肝细胞淤积，活化Fas受体，继而激活半胱天冬酶-8(caspase-8)和促调亡蛋白Bid，使Bax蛋白移位至线粒体，导致线粒体酶通透*改变(MMPT)，释放细胞色素C，进一步引起肝细胞凋亡，这可引起肝细胞炎症*改变及肝纤维化。研究发现，熊去氧胆酸可明显抑制细胞凋亡，其主要机制为阻止凋亡蛋白Bax的移位；减轻线粒体肿胀；以及抑制细胞色素C的释放。另外，熊去氧胆酸还可激活表皮生长因子受体(EGFR)和促**原活化蛋白激酶(MAPK)而诱导生存信号，从而抑制凋亡_5。

细胞保护，减少疏水*胆汁酸毒*
在胆汁淤积*肝病中，疏水*胆汁酸如鹅去氧胆酸、去氧胆酸、石胆酸在肝内积聚，作用在肝细胞膜上，使其极*增加，干扰膜的脂质组成，使膜的通透*增加，诱导肝细胞破坏。熊去氧胆酸作为亲水*胆汁酸，通过与细胞膜非极*结构结合，降低膜的极*，稳定细胞膜：。熊去氧胆酸分子亦可直接竞争*取代细胞膜中的毒*胆汁酸。应用治疗剂量熊去氧胆酸(每日13-15mg/kg)后，熊去氧胆酸可改变胆汁酸池中亲水*/疏水*胆汁酸比例，成为血清和胆汁中主要胆汁酸，减少毒*胆汁酸对肝细胞的毒*。

熊去氧胆酸在慢*胆汁淤积*肝病中的应用
原发*胆汁*肝硬化(PBC)
原发*胆汁*肝硬化是一种慢*肝内胆汁淤积*疾病，以线粒体抗体阳*、IgM增高和肝内小叶间胆管炎症*损伤为特征。本病多累及中年女*(超过90%)，常见的临床表现有乏力、皮肤搔痒、黄疸及骨质疏松等，病情常进展缓慢，最终发展成肝硬化。目前熊去氧胆酸是治疗PBC的主要药物。

原发*硬化*胆管炎
原发*硬化*胆管炎(PSC)是一种进展*的胆汁淤积*肝病，其特征是肝内、肝外大胆管因纤维化炎症逐渐狭窄，引起胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化，主要影响男*，常伴有炎症*肠病。

早期的临床研究发现，应用熊去氧胆酸可明显改善PSC患者的生化及组织学改变。而以后的一些大规模临床对照试验表明，治疗组与对照组无明显差异。一项为期8年的前瞻*研究发现，熊去氧胆酸治疗联合内镜下胆管扩张术可明显延长患者生存期。熊去氧胆酸治疗PSC的最佳剂量及远期疗效有待进一步研究探讨。另外，有研究表明，熊去氧胆酸可降低伴有炎症*肠病患者肠道恶变的概率，预防癌变。Tung等随访59例病例的肠镜发现，熊去氧胆酸治疗后可明显降低异型增生的发生率。在另一项前瞻*研究中，Pardi等将52例伴发炎症*肠病的PSC患者随机分为熊去氧胆酸治疗组及安慰剂组，结果发现，治疗组肠异型增生及肠癌的发生率相对较低。

妊娠肝内胆汁淤积
妊娠肝内胆汁淤积(ICP)是妊娠特有的并发症，多发生在妊娠中晚期，以全身瘙痒、肝功能异常或伴有不同程度的黄疸为特征，主要危及胎儿，病因尚不清楚，可能与雌激素、遗传及环境等因素有关。Kondrackiene等进行了一项前瞻*、随机对照试验，在84例ICP患者中比较了熊去氧胆酸(每日8-10mg/kg)与消胆氨(每日8g/kg)的疗效安全*。熊去氧胆酸治疗组可更有效缓解瘙痒，其降低血清ALT及AST数值分别为78．5%及73．8%，而消胆氨组仅为21．4。在熊去氧胆酸治疗组未见母、婴不良反应发生。最近有一项随机对照研究，将68例ICP患者随机分为两组，治疗组每天3次服用熊去氧胆酸300mg，对照组给予10葡萄糖注射液、维生素C及肌苷静脉滴注，一周后与对照组相比，治疗组瘙痒评分、ALT、TBA明显下降，其早产、胎儿窒息、羊水粪染发生明显减少。因此，熊去氧胆酸治疗ICP是有效安全的，可作为其一线治疗药物。

肝脏的移植物抗宿主病
移植物抗宿主病(GVHD)是骨髓移植的常见并发症，主要与移植物中富含肝细胞及淋巴细胞有关，该病可破坏肝脏小胆管，导致胆汁淤积。一项临床研究中，12例骨髓移植术后出现GVHD肝病患者，服用熊去氧胆酸(每日10-15mg/kg)6周，其肝生化指标明显好转，未发生不良反应。而停药6周后，所有病例的肝功能明显恶化。另外，在骨髓移植患者中，应用熊去氧胆酸能预防肝静脉闭塞症发生。一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，安慰剂病例中发生肝静脉闭塞症达40%，而治疗组仅为15%。

囊*纤维化
囊*纤维化(CF)是发生于儿童和青年人的全身*遗传*疾病。主要病变为各外分泌腺不同程度的功能紊乱，黏液腺增生，分泌液黏稠，主要见于肺、胰、肠道及肝脏。常见的肝脏并发症有脂肪变*、纤维化、肝硬化等。一项随机、安慰剂对照临床研究发现，CF患者应用熊去氧胆酸(每日15mg/kg)治疗1年，能减轻临床症状，改善生化指标(AKP、GGT等)及营养状况盟。另一项为期2年的前瞻*研究表明，熊去氧胆酸能使CF患者肝脏组织学得以改善。有资料表明，大剂量UIX2A(每日20mg/kg)能够更有效的治疗CF。现认为，促进胆汁分泌是熊去氧胆酸治疗CF相关肝病的主要机制。

目前，熊去氧胆酸已广泛地应用于治疗各种胆汁淤积*肝病，大量研究表明熊去氧胆酸能改善肝功能，尤其对于PBC患者有明确疗效，能够延长生存期，改善预后。但熊去氧胆酸用于治疗PSC、ICP、CF、GVHD等相关肝病中，其对疾病的病程及生存率的积极作用尚未明确，有待进一步评价。