肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶*肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-smallcellungcancer,NSCLC)占80%-85%，大约30%-40%的NSCLC在诊断时即属于晚期，失去了手术切除的机会。有meta分析表明，含铂方案的化疗较最佳支持治疗能明显延长晚期NSCLC的生存。ECOG1594一线对比了顺铂1紫杉醇、卡铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西紫杉醇四种第3代含铂方案，发现有效率17%-21%，到进展时间3.3月一4.5月，中位生存期7.4月一8.2月，1年生存率31%-36%，两年生存率10.5%-15.7%，四种化疗方案之间没有显著*差异。一线化疗后疾病复发或进展的患者，需要进行二线治疗。最佳的二线治疗方案还不清楚，目前主要推荐多西紫杉醇、培美曲塞或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)。在此，本文将就近年来晚期NSCLC二线治疗的进展结合2007年在韩国首尔召开的第12届世界肺癌大会有关的最新报道做一综述如下共同道们分享。
1多西紫杉醇
多西紫杉醇(Docetaxel,Docetaxol)是半合成的紫杉类抗肿瘤药物。其作用机制与紫杉醇相似，通过促进肿瘤细胞内微管聚合及抑制微管蛋白解聚，使游离微管的数量减少，抑制肿瘤细胞的有丝**，导致肿瘤细胞死亡。多西紫杉醇的抗微管解聚能力是紫杉醇的2倍，且对耐紫杉醇的细胞株亦有一定活*，体内实验证明:对人体大部分移植肿瘤的细胞毒*强于紫杉醇，是一种广谱抗癌药。临床主要用于治疗NSCLC和晚期或转移**腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、鼻咽癌、食管癌、前列腺癌等。
两项大型的随机试验确立了多西紫杉醇在晚期NSCLC二线治疗的地位。ShePhard主持进行了一项前瞻*的随机研究，对比了多西紫杉醇单药与最佳支持治疗在既往含铂方案化疗失败的晚期NSCLC二线治疗中的情况冈。主要的研究目标是总生存，次要研究目标包括有效率(多西紫杉醇组)、毒副反应和生活质量。患者随机分为多西紫杉醇10111岁(49例)组、多西紫杉醇75m岁mz(55例)组和最佳支持治疗组。结果发现多西紫杉醇有效率为7.1%，与最佳支持治疗相比到进展时间为10.6周vs6.7周沪<0.01)，中位生存期7.0月vs4.6月(只刃.047)。发现与最佳支持治疗相比，多西紫杉醇75m岁n企组生存获益更加明显(7.5月vs4.6月，P=0.O10;l年生存率37%v811%，P=0.o3)。多西紫杉醇lom岁mZ组有n例粒缺*发热，其中3例死亡，而75m留mZ组仅有1例患者发生粒缺*发热。除腹泻外，其他的3级和4级非血液学毒*在多西紫杉醇组和最佳支持治疗组都比较相似。认为多西紫杉醇可以明显延长患者生存，而75m梦mZ的剂量利大于弊。、
此后，Fosella等报道了多西紫杉醇、长春瑞滨及异环磷酞胺治疗铂类化疗失败的晚期NSC比的随机对照研究阎。373例患者随机分为多西紫杉醇lom梦tnZ但10)组或75m岁mZ(D75)组和对照组长春瑞滨组或异环磷酞胺组(Vl)，三组间患者的特征平横*较好。结果发现Dlo组有效率为10.8%，D75组为6.7%，两组均较(V八)组0.8%的有效率高俨=。.01和0.036)，接受多西紫杉醇治疗的患者到进展时间较长任卜0.036)，且26周时的无进展生存也较高(P=0.05)。虽然三组间的总生存没有明显的统计学差异，但是D75组的1年生存率较对照组明显高(32%vslg%，P=0.025)。以前接受过紫杉醇的治疗并不会使多西紫杉醇的疗效降低，亦不会对生存有影响。铂类耐药的患者疗效较铂类抗拒的患者好，邓0一1的患者较2的患者生存好。Dlo组的毒副反应最大，而D75组的毒副反应是可以耐受的。认为对于含铂方案化疗后疾病复发或进展的晚期NSCLC，多西紫杉醇75m留mZlq3w可使患者有临床获益。
上述两项随机对照试验结果的发表，确立了多西紫杉醇75m岁mZ/n3w方案在NSCLC二线标准治疗的地位。但同时也发现，两项临床试验中，3级和4级血液学毒*在lom岁mZ组分别达到了8%和7%(4级)，多西紫杉醇相关死亡为10%和1.7%;而75m岁n12组也分别达到了67%和54%(4级)的3级和4级血液血毒*，2%和0%的多西紫杉醇相关死亡网。这使得人们尝试寻找新的方法，能够在不降低多西紫杉醇疗效的情况下降低其毒副反应。近来，DIMaio等利用病例个人资料进行了一项meta分析，对比了多西紫杉醇3周方案和每周方案在晚期NSCLC二线治疗的情况门。分析了5项随机对照试验共865例病人，其中3周方案433例，每周方案432例。发现中位生存期分别为27.4周和26.1周(P:0.24)，粒缺*发热在每周方案更少见(P<0.0(刃01)，贫血、血小板降低以及非血液学毒*两种方案之间没有统计学差异。认为与3周方案比较而言，每周方案可以作为晚期NSCLC的二线治疗选择，在不降低疗效的同时，可以使化疗毒副反应有一定程度的降低。
2培美曲塞
培美曲塞咖metrexedjAllmta，Ellilylnc.USA)是一种新型抗叶酸代谢细胞毒药物，2(X)4年2月美国FDA批准用于不能手术切除的恶*胸膜间皮瘤的一线治疗，同年8月，FDA再次批准其用于局部晚期或转移*NSCLC的二线治疗。它和它的多聚谷氨酸能竞争*抑制胸腺嚓陡合成酶(铭)、二氢叶酸还原酶(DHFR)及甘氨酞胺核昔酸甲基转移酶(以RPI)等叶酸依赖*酶，造成叶酸代谢和核昔酸合成过程的异常，从而抑制肿瘤细胞的生长。
培美曲塞被批准用于NSC优二线治疗主要是基于一项大规模的nl期随机对照临床研究(JMED得出的结论。Hanna等将571例既往不含培美曲塞或多西紫杉醇的一线化疗失败、ECOG评分0一2的晚期NSCLC患者随机分为两组，培美曲塞5(X)nl砂mZ组(同时补充维生素B12和叶酸)和多西紫杉醇75nl岁mZ组，每三周重复直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用，主要的研究终点是总生存同。结果发现两组的有效率分别是9.1%和8.8%介0.105)，中位无进展生存均为2.9月，中位生存期8.3月vs7.9月(P=ns)，1年生存率均为29.7%。多西紫杉醇组较培美曲塞组3级和4级粒细胞缺乏(40.2%vss.3%;P<0.O01)、粒缺*发热(12.7%vl，9%;P<0.ol)、粒缺*感染(3.3%vso.0%;P=0.004)、粒缺*发热所致住院(13.4%vsl.5%;P<0.(X)1)、GCSF支持治疗(19.2%vsZ.6%;P<0.(X)1)、各级的脱发(37.7%vs6.4%;P<0.ol)更常见。认为在晚期NSCLC二线治疗中培美曲塞疗效与多西紫杉醇相似，但毒副反应明显降低，应当可以作为NSCLC二线标准治疗的选择。在206年ASCO年会上Demarini。再次报道了JMEI随访2年后的更新分析，发现两组差别仍然没有统计学意义，从而进一步证实了初期得出的结论。
基于伦理的考虑，并没有开展过晚期NSCLC二线治疗中的培美曲塞和最佳支持治疗或安慰剂治疗之间的对比。但是，Fossela分析了JMEI,TAX317,BR21,ISEL等几项临床研究的数据资料，发现培美曲塞的疗效同样显著优于最佳支持治疗或安慰剂治疗(HR=0.55,95%CI:0.33-0.90)，这一结果进一步肯定了培美曲塞在晚期NSCLC二线治疗的价值和地位(10]0由于培美曲塞500m砂m2二线治疗的毒副反应少而轻微，这就使人们开始探讨提高培美曲塞治疗剂量的可能。Culen在2007年ASCO和2007年世界肺癌大会上均报道了培美曲塞900mg/m2(P900)和500mg/m2(P500)在欧美二线治疗晚期NSCLC的III期对照研究结果[(11]。计划人组600例患者，人组588例时该研究终止，因为中期分析发现P900组仅有轻微的生存获益，但毒副反应发生率明显较高。P500组和P900组患者中位生存期为6.7月和6.9月(HR=1.0132,95%CI:0.837-1.226)，中位无进展生存2.6月和2.8月(HR=0.9681,95%CI:0.817-1.147)，有效率7.1%和4.3%(P-0.1616),P900组较P500组3级和4级中*粒细胞降低(7.9%vs3.4%)、贫血(5.8%vs4.5%)、血小板降低(5.4%vs4.5%)等不良反应的发生率稍高。P900组有更多患者因为药物相关的不良事件而需要住院治疗(15.8%vs10.7%)，而且有更多患者需要输血治疗(20.4%vs16.9%)。认为培美曲塞900mg/m2较500mg/m2并不能改善患者生存、无进展生存及肿瘤有效率，培美曲塞500mg/m2/q3w仍然是NSCLC二线治疗的标准剂量。
Cullen之后，Latz,Jane等在2007年WCLC(WorldConferenceonLungCancer)进一步报道了培美曲塞药物暴露与疗效和生存的关系(exposure-responserelationships,ERRs)i'3。联合分析了Culen报道的培美曲塞900m创m2对比500mg/m2的III期试验的欧美研究结果(Study-Wl)及在日本进行的培美曲塞1000mg/m2对比500mg/m2的II期试验(Study-J1)的结果。进一步表明Stu衡-W1中培美曲塞900m创m2较500m岁m2并无优势。在日本患者中培美曲塞1000mg/m2对比500mg/m2的疗效相似。结论认为无论是在西方人还是东方人，高剂量(900-1000mg/m2)的培美曲塞较目前500m岁m2的标准剂量并不能改善疗效。
3表皮生长因子受体酪氮酸激酶抑制剂(EGFRTKIs)随着对肿瘤生物学行为认识的加深，近年来，NSCLC的靶向治疗成为研究热点，其中尤以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)进展最快。目前应用于NSCLC二线治疗的EGFR-TKI。主要有吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)。二者是口服的、合成的苯胺唆哇琳化合物，能选择*、可逆地阻止ATP结合和EGFR酪氨酸激酶的自身磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和活化。
3.1吉非替尼二线治疗NSCLC
吉非替尼治疗晚期NSCLC的研究最为广泛，其剂量评估试验IDEAL-1("I和IDEAL-21'41是一项随机I期试验，旨在探索吉非替尼对已接受过治疗的NSCLC患者的疗效与安全*。在这两项试验中，患者随机分配至吉非替尼250m创d组或500mg/d组。发现吉非替尼二线或三线治疗NSCLC的有效率为9%-19%,27%-36%的患者疾病稳定。无吸烟史的患者(-生中吸烟数量小于100支香烟)、女*腺癌、亚裔患者，与无这些特征的患者比较，缓解率增加["].IDEAL-1的中位有效持续时间为13个月，IDEAL-2为7个月。症状控制率分别为40.3%和43.1%。疾病相关症状的改善通常出现在服药后的8-10天。250mg组较500mg组耐受*好，毒副作用包括腹泻和皮疹，皮疹的发生可能和疗效相关。根据这些数据，2003年5月吉非替尼通过FDA快速认证，获准单药治疗那些接受含铂类药物或多西紫杉醇化疗后仍进展、局部晚期或转移*NSCLC.
在这之后，Thatcher等进行了吉非替尼对晚期NSCLC的生存评估(ISEL)1'61的III期随机试验，评价最佳支持治疗联合吉非替尼或安慰剂对于曾接受过治疗的NSCLC患者的疗效。结果显示，吉非替尼有效率较安慰剂组高(8%vs1%,P<0.0001)，但两组患者生存时间无显著差异(5.6月vs5.1月，P-0.087),1年生存率27%vs21。预先计划的亚组分析显示，吉非替尼可显著延长非吸烟和亚裔患者的生存时间(作0.012和0.01)。该研究的**结果使吉非替尼的认证条件受到**，导致目前吉非替尼在美国、加拿大及多数欧洲国家未能上市，仅在中国、日本、印度等亚洲国家获准应用于临床。
吉非替尼在亚洲等一些国家的上市，使人们开展了靶向治疗与传统化疗进行对照的研究。Cufer等进行了一项II期随机研究(SIGN,Second-lineIndicationforGefitinibinNSCLC)，对比了吉非替尼和多西紫杉醇对141例化疗失败的晚期NSCLC患者的疗效[nn。主要研究目标是症状改善的评估，次要研究目标包括生活质量、有效率、总生存及安全*。吉非替尼和多西紫杉醇的中位缓解时间分别为3.0月和2.8月，症状改善率36.8%和26.00/o，生活质量改善率33.80/0和26x/0，客观有效率13.2%和13.7%，中位生存期7.5月和7.1月。多西紫杉醇组患者3级和4级毒*反应程度高于吉非替尼组(25.4%。8.8x/0)。根据这些数据,SNiho等在日本进行了一项III期随机对照试-t(V15一2),对比了吉非替尼与多西紫杉醇治疗既往化疗失败的NSCLC的疗效，非劣效*检验的目标是总生存，以期证明吉非替尼不亚于多西紫杉醇〔气共人组489例病人，结果发现按照预先定义的标准(HR[1.25)没有达到关于总生存的非劣效*检验(HR1.12，95%C1:0.89-1.40)，两组之间的总生存及无进展生存均无统计学差异(P--0.330和0.335)。研究外的分析发现，吉非替尼组的患者疾病进展后36x/0接受了多西紫杉醇化疗，400/0接受最佳支持治疗;而多西紫杉醉组的患者疾病进展后53%接受了吉非替尼治疗，仅26%接受最佳支持治疗。吉非替尼较多西紫杉醇显著改善客观疗效俘25%vsI2P/o，P--众加约、到失败时间归ROW，95%Ci:051-0.77;P<0.001)和生活质量，二者的3级l4级毒*发生率分别为44.60/0和51.6%。吉非替尼组间质*肺疾病的发生率为S.7%,3例患者因间质*肺疾病死亡，多西紫衫醇组无一例患者死亡。结论认为根据预定的标准，非劣效*试验并不能证明吉非替尼在总生存方面不差于多西紫杉醉。
但是，随后Douillard在2007年WCLC报道的INTEREST[IRESSANSCLCTrialEvaluatingResponseandSurvivalagainstTaxotere)III期临床试验却达到了非劣效*检验的目的，证明了晚期NSCLC二线治疗中吉非替尼不亚于多西紫杉醇*。该研究人组了1466例患者，322例为亚洲患者，吉非替尼组和多西紫杉醇组患者在腺癌、女*、不吸烟、PS、既往接受化疗方案方面比较均衡，主要的研究目标是通过非劣效*检验比较吉非替尼组和多西紫衫醇组的总生存。结果发现吉非替尼组和多西紫杉醇组总生存为7.5月和8.0月，1年生存率32%和340/a(HR=1.020,9fi0/oCI:0.905一1.150),达到了预先设定的HRE1.154的要求。亚组分析发现，除了之前接受过2个方案化疗亚组的总生存多西紫衫醉略优于吉非替尼(PL-0.0311),其他各亚组如女*、不吸烟、腺癌、年龄、PS等并不能显示多西紫杉醇优于吉非替尼。
INTEREST研究在总生存期上，达到了主要终点，证明了吉非替尼与多西紫杉醇相似;吉非替尼客观缓解率与多西紫杉醇相似;EGFRFISH阳*患者吉非替尼治疗并未获益。药物安全*和耐受*资料显示出了吉非替尼优于多西紫杉醇，而患者生活质量改善率显著高于多西紫杉醇。
INTEREST研究是第一项在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKIs与标准化疗头对头比较的全球*的in期临床研究，第一次证明了在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中，EGFR-TKI和标准化疗多西紫杉醇疗效相当，而吉非替尼具有安全*和生活质量较好的优势，这一研究的结果的意义在于为分子靶向药物在其他晚期肿瘤二线治疗的应用开辟了新的研究领域并为晚期癌症治疗指明了发展方向。
3.2厄洛替尼二线治疗NSCLC
加拿大国立癌症研究院进行的厄洛替尼和最佳支持治疗的随机、安慰剂对照治疗既往化疗失败的晚期NSCLC的III期临床试验(BR.21)在ISEL结果之前被报道网。该研究入组患者731例，主要研究终点是总生存。结果发现厄洛替尼有效率为8.9%，而安慰剂有效率[10/a，中位有效持续时间分别为7.9月和3一月。与安慰剂对照，无进展生存更具优势，分别为2.2月和1.8月(HR=0.41,P4其他
晚期NSCLC二线治疗近年来取得的进展很广泛，除了目前临床上己应用的多西紫杉醇、培美曲塞及EGFR-TKIs，其他一些药物也证明了其在晚期NSCLC二线治疗具有的一定价值。
Ramlau等进行了一项多中心、开放、III期随机临床试验，对比了口服拓扑替肯与多西紫杉醇在既往治疗的晚期NSCLC的疗效19。共人组829例患者，意向*分析发现，口服拓扑替康组和多西紫杉醇组1年生存率分别为25.1%和28.7%，二者生存率3.6%的差异达到了预定的非劣效*检验目标，中位生存期分别为27.9周和30.7周(P-0.057)，中位TTP为11.3周和13.1周(P=0.02)，两组的有效率均为5%。多西紫杉醇组较口服拓扑替康组3/4级中*粒细胞缺乏更常见(60%vs50%)，拓扑替康组较多西紫杉醇组3/4级贫血和血小板降低更常见(26%vs10%,26%vs7a/o)。结论认为口服拓扑替康可作为晚期NSCLC二线治疗要求口服治疗患者的选择。
另外，Krzakowski等在2007年ASCO年会报道了长春氟宁320mg(m2对比多西紫杉醇75mg/m2二线治疗既往铂类失败的NSCLC的III期随机研究的结果P。长春氟宁是一种新的长春花碱类的微管抑制剂，Bennouna等已证明了其在NSCLC的作用和活*PA。该III期研究共人组了1098例患者，长春氟宁组较多西紫杉醇组中位无进展生存均为2.3月(HR=1.004,95%CI:0.841-1.199)，有效率4.4%vs5.5%，疾病稳定率36.0%vs39.6%，中位生存期6.7月vs7.2月(HR=0.973,95%CI0.805-1.176)。结论认为长春氟宁二线治疗NSCLC与多西紫杉醇疗效相似，可作为晚期NSCLC二线治疗的选择之一。
5结语
晚期NSCLC的5年生存率约1%，在目前基本上属于不可治愈的疾病。这类患者的化疗目的仅仅是尽量延长生命，改善生活质量。即使一线化疗有效，症状能够缓解，但大部分患者在经历了一个较短的时间后，疾病仍然会复发或转移，这时患者需要进行二线治疗。开始确立多西紫杉醇二线治疗晚期NSCLC的地位以来，NSCLC二线治疗已经走过了近8年的时间。在这8年里，新的药物和新的靶向治疗方法不断涌现，使人类攻克肺癌的理想不断出现曙光。
综上所述，目前晚期NSCLC标准二线治疗的药物主要有多西紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼和厄洛替尼。培美曲塞和多西紫杉醇疗效相似，但毒副作用明显减轻。在靶向治疗和传统化疗的对比方面，吉非替尼和多西紫杉醇疗效相似，但药物耐受*和安全*明显优于多西紫杉醇，而且患者生活质量改善率显著也优于多西紫杉醇。厄洛替尼与多西紫杉醇或培美曲塞对比的临床研究正在进行中。目前并没有对吉非替尼和厄洛替尼进行比较的研究结果。
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